「mRNAワクチン」がもたらす「がん治療」の未来［2024.8.3］

20世紀のおわりから21世紀の今日にかけて、免疫の“常識”は大きく変わった。自然免疫が獲得免疫を始動させることがわかり、自然炎症という新たな概念も加わり、制御性T細胞の存在は確かなものとなり、mRNAワクチンは現実のものとなった。

免疫を学ぶとき最初に読むべき一冊として高く評価された入門書が最新の知見をふまえ、10年ぶりに改訂。

免疫という極めて複雑で動的なシステムの中で無数の細胞がどう協力して病原体を撃退するのか？わたしたちのからだを病原体の攻撃から守る免疫の基本的なしくみはどうなっているのか？本連載では、世界屈指の研究者達が解き明かした「免疫の最前線」を少しだけご紹介しよう。

*本記事は、自然免疫研究の世界的権威審良 静男、B細胞研究の第一人者黒崎 知博、T細胞研究・炎症学研究の第一人者村上 正晃3名の共著『新しい免疫入門 第2版 免疫の基本的なしくみ』(講談社ブルーバックス)を抜粋、編集したものです。

■わずか一年で開発された新しいタイプのワクチン

二〇一九年一二月、中国・武漢市で原因不明の肺炎が報告された。その原因は新型コロナウイルスによるものと突きとめられ、COVID-19 と名づけられる。新型コロナウイルスはあっという間に全世界に広がり、パンデミックを引きおこした。

最初の報告から一年後の二〇二〇年一二月、ファイザー社とビオンテック社が共同で開発したワクチンの接種がイギリスではじまった。これがmRNA(メッセンジャーRNA)ワクチンである。このタイプのワクチンとして初の実用化であった。ワクチン開発に要した期間はわずか一年と、異例の短さだ。

なぜ新型コロナウイルスのmRNAワクチンは、こんな短期間に開発できたのか。それは、mRNAワクチンを病気の治療に利用する試みが、すでに一九九〇年代からはじまっていたからである。そのなかにはmRNAワクチンを使ってがんを治療する試みもあった。

■がんワクチンとは

本章の前半では、がんmRNAワクチンを紹介する。まずは、がんワクチンについて基本的なことをのべておこう。

がんワクチンには、予防ワクチンと治療ワクチンがある。

子宮頸がんワクチンは、がんの予防ワクチンである。胃がんや大腸がんに予防ワクチンはないのに、なぜ子宮頸がんにあるのか不思議に思われるかもしれないが、子宮頸がんはウイルスによって引きおこされることがわかっていて、そのウイルスへの感染を予防することでがんの発生を予防することができる。同様のがん予防ワクチンとして肝細胞がんワクチンがあり、B型肝炎ウイルスへの感染を予防している。

一方、がんmRNAワクチンは、現時点では、がんの治療ワクチンとして開発が進められている。いくつかの種類のがんを対象に臨床試験がはじまっており、黒色腫、非小細胞肺がん、前立腺がんで有効性が示されている。

新型コロナウイルスのmRNAワクチンはすでに実用化され、読者のみなさんの多くも何回か打たれたことと思う。mRNAワクチンの基本的なしくみはほとんど同じなので、なじみのある新型コロナウイルスワクチンを例に、mRNAワクチンのしくみを説明しよう。

■mRNAワクチンがはたらくしくみ

高校でならう程度の分子生物学の知識を前提に説明する。

使用するmRNAは、ウイルスのスパイクタンパク質をつくる情報をもったmRNAである。これは目的のタンパク質をつくる遺伝子の塩基配列がわかれば人工的につくることができる。スパイクタンパク質はウイルスが細胞に侵入する際に必須の道具で、免疫抗原(ワクチンのターゲット)とするのに適したタンパク質である。

筋肉注射されたmRNAは、筋肉細胞や周囲の樹状細胞の細胞質に、細胞膜を通過して取りこまれる。細胞質ではリボソームによってmRNAが翻訳され、スパイクタンパク質がつくられる。つくられたスパイクタンパク質は、細胞質で酵素によってペプチドに分解され、MHCクラス1分子に乗せて提示される。

一方で、細胞質でつくられたスパイクタンパク質は、細胞の外に排出されることもある。この遊離状態のスパイクタンパク質を樹状細胞が食べて、ペプチドをMHCクラス2分子に乗せて提示する。標準1型の樹状細胞であればクロスプレゼンテーション能力が高く、このルートでもMHCクラス1分子にペプチドが提示される。

さらに同じころ、リンパ節の濾胞(B細胞領域)にもスパイクタンパク質の破片が流れつくことだろう。

こうして獲得免疫が始動し、エフェクター細胞がつくられ、そして、記憶細胞もつくられる。

さて、ここまで本書をお読みいただいた読者なら、なにかが足りないことに気づかれたと思う。そう、獲得免疫を始動させるには樹状細胞が活性化しなければならない。つまり自然免疫を活性化するものが必要なのだ。

ちなみに、先にあげた子宮頸がんワクチンは、ウイルスのカプシド(殻)を構成するタンパク質そのものを免疫抗原として接種するタイプのものだが、アジュバントとよばれる自然免疫を活性化する物質がくわえられている。しかしmRNAワクチンでは、アジュバントはくわえられていない。

■ノーベル生理学・医学賞を受賞したブレークスルー

ここで一九九〇年代まで時代をさかのぼろう。mRNAワクチンをがん治療に使うにあたり、大きな困難が横たわっていた。

一つは、mRNAは非常にこわれやすい物質で、細胞質にまで無事に送り届けることができなかったのである。二つ目は、外部から導入した人工のmRNAは、自然免疫を非常に強く活性化して激しい炎症を引きおこしてしまうのである。そう、mRNAそのものに自然免疫を強く活性化する力があり、それが強烈すぎることが問題だったのだ。

二つ目の問題は、二〇〇五年に、ペンシルバニア大学で共同研究をしていたカリコ博士とワイスマン博士が解決した。mRNAの構成成分の一つであるウリジンという物質を、シュードウリジンという物質に置換することで、自然免疫のパターン認識受容体に認識されにくくなったのである。1章でのべたように、細胞の内部にはTLR3、7、8、あるいはRIG-Iといった、侵入者のRNAを感知するパターン認識受容体がそなわっていることを思い出してほしい。

ただし、ウリジンをシュードウリジンに置換しても、パターン認識受容体にまったく認識されなくなるわけではない。子宮頸がんワクチンでくわえるアジュバントより、むしろ強いくらいに自然免疫を活性化する力をもっている。つまり、自然免疫も活性化し、ウイルスのスパイクタンパク質もつくる、理想的なmRNAをつくることに成功したのである。この功績によりカリコ博士とワイスマン博士は二〇二三年のノーベル生理学・医学賞を受賞している。

では一つ目の問題はどう解決されたのか。こわれやすいmRNAを脂質ナノ粒子(LNP:lipid nanoparticle)で包みこむことで、細胞質まで無傷で届けることに成功した。これには多くの研究者がかかわった。脂質ナノ粒子にも自然免疫を活性化する能力がある。

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さらに「新しい免疫入門 第2版」シリーズの連載記事では、免疫学の最前線について詳しく解説しています。

■英訳　

From the end of the 20th century to today in the 21st century, the "common knowledge" of immunology has greatly changed. It has been discovered that innate immunity activates adaptive immunity, a new concept of innate inflammation has emerged, the existence of regulatory T cells has been confirmed, and mRNA vaccines have become a reality.

A highly regarded introductory book, considered a must-read when studying immunology, has been revised for the first time in ten years to reflect the latest findings.

How do countless cells cooperate to fight off pathogens in the highly complex and dynamic system of immunity? What are the basic mechanisms of immunity that protect our bodies from pathogenic attacks? In this series, we will introduce a glimpse of the "frontiers of immunology" as elucidated by some of the world's leading researchers.

*This article is an excerpt and edited version of "New Introduction to Immunology, 2nd Edition: The Basic Mechanisms of Immunity" (Kodansha Blue Backs), co-authored by Shizuo Akira, a world authority on innate immunity research, Tomohiro Kurosaki, a leading researcher on B cells, and Masaaki Murakami, a leading researcher on T cells and inflammation.

**A new type of vaccine developed in just one year**

In December 2019, an unidentified pneumonia was reported in Wuhan, China. The cause was identified as a new coronavirus, named COVID-19. The new coronavirus quickly spread worldwide, causing a pandemic.

In December 2020, one year after the initial report, vaccinations began in the UK with a vaccine jointly developed by Pfizer and BioNTech. This was the mRNA (messenger RNA) vaccine, the first of its kind to be put into practical use. The development period was an exceptionally short one year.

Why was the mRNA vaccine for the new coronavirus developed so quickly? This is because attempts to use mRNA vaccines for disease treatment had already begun in the 1990s. Among these attempts were efforts to use mRNA vaccines to treat cancer.

**What is a cancer vaccine?**

In the first part of this chapter, we will introduce cancer mRNA vaccines. First, let's cover the basics of cancer vaccines.

Cancer vaccines include preventive vaccines and therapeutic vaccines.

The cervical cancer vaccine is a preventive cancer vaccine. While there are no preventive vaccines for stomach cancer or colorectal cancer, it might seem strange that there is one for cervical cancer. However, it is known that cervical cancer is caused by a virus, and by preventing infection with this virus, the occurrence of cancer can be prevented. Similarly, there is a hepatocellular carcinoma vaccine that prevents infection with the hepatitis B virus.

On the other hand, cancer mRNA vaccines are currently being developed as therapeutic vaccines. Clinical trials have begun for several types of cancer, with efficacy shown in melanoma, non-small cell lung cancer, and prostate cancer.

The mRNA vaccine for the new coronavirus has already been put into practical use, and many readers have likely received it multiple times. The basic mechanism of mRNA vaccines is mostly the same, so let's use the familiar new coronavirus vaccine as an example to explain how mRNA vaccines work.

**How mRNA vaccines work**

This explanation assumes a basic knowledge of molecular biology as learned in high school.

The mRNA used carries the information to produce the spike protein of the virus. This mRNA can be artificially synthesized if the nucleotide sequence of the target gene is known. The spike protein is essential for the virus to enter cells and is suitable as an immune antigen (vaccine target).

Injected mRNA enters the cytoplasm of muscle cells or surrounding dendritic cells through the cell membrane. In the cytoplasm, ribosomes translate the mRNA to produce the spike protein. The produced spike protein is broken down into peptides by enzymes in the cytoplasm and presented on MHC class I molecules.

Meanwhile, the spike protein produced in the cytoplasm can also be expelled outside the cell. Dendritic cells can then engulf these free spike proteins and present the peptides on MHC class II molecules. Standard type 1 dendritic cells have a high capacity for cross-presentation, so peptides can also be presented on MHC class I molecules through this route.

Around the same time, fragments of the spike protein may also reach the lymph node follicles (B cell regions).

This initiates adaptive immunity, leading to the production of effector cells and memory cells.

By now, readers who have read this far may have noticed something missing. Yes, for adaptive immunity to start, dendritic cells must be activated. In other words, something that activates innate immunity is needed.

By the way, the cervical cancer vaccine mentioned earlier is a type where the protein that forms the virus's capsid (shell) is used as the immune antigen, with an adjuvant added to activate innate immunity. However, mRNA vaccines do not contain adjuvants.

**Breakthroughs that won the Nobel Prize in Physiology or Medicine**

Let's go back to the 1990s. There were significant challenges in using mRNA vaccines for cancer treatment.

First, mRNA is a very fragile substance that could not be safely delivered to the cytoplasm. Second, externally introduced artificial mRNA strongly activated innate immunity, causing severe inflammation. Indeed, mRNA itself has a strong ability to activate innate immunity, and its excessive strength was the issue.

The second problem was solved in 2005 by Dr. Katalin Karikó and Dr. Drew Weissman at the University of Pennsylvania. By substituting pseudouridine for uridine, a component of mRNA, it became less recognizable by innate immunity's pattern recognition receptors. Recall from Chapter 1 that there are pattern recognition receptors like TLR3, 7, 8, and RIG-I inside cells that detect invading RNA.

However, substituting uridine with pseudouridine does not make it completely unrecognizable by pattern recognition receptors. It still retains enough capacity to activate innate immunity, comparable to or stronger than the adjuvants added to the cervical cancer vaccine. Thus, an ideal mRNA was created that activates innate immunity and produces the virus's spike protein. For this achievement, Dr. Karikó and Dr. Weissman were awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2023.

How was the first problem solved? Wrapping the fragile mRNA in lipid nanoparticles (LNPs) successfully delivered it intact to the cytoplasm. Many researchers contributed to this achievement. Lipid nanoparticles also have the ability to activate innate immunity.

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The "New Introduction to Immunology, 2nd Edition" series further explains the latest in immunology in detail.

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